在灯火通明的急诊科，每一位医生都是24小时不息的生命守护者，他们站在生死的最前线，面临着常人难以想象的艰难与稀缺。《急诊医生：挑战与缺口的深度透视》一文，深入探讨了中国急诊科医生的现实困境，以及这一群体如何在重重压力下坚守岗位，呼唤社会对其困境的广泛关注与深刻反思。

引言：急诊医生的忙碌与挑战

急诊科，一个永远灯火通明的地方，这里的医生们日复一日地与时间赛跑，与死神抗争。然而，鲜亮的白袍背后，隐藏着的是人员不足、高离职率和工作压力山大的严峻现实。以北京协和医院为例，一项调查显示急诊科医生三年内离职率竟高达62.7%，揭示了这一领域人才流失的严重性。

背景：急诊科的工作环境和医生面临的压力

急诊科医生冯磊，作为一线工作者，用亲身经历讲述了急诊科的日常：快速判断、高效救治，每一步都关乎生死。而面对的不仅仅是医学难题，还有社会问题的交织，如无名氏患者、孤寡老人的救治，以及在医疗资源紧张下的院内分诊压力，每一个环节都考验着医生的智慧与耐力。

急诊医生的典型工作日：冯磊和张晓庆的故事

从冯磊的14年坚守，到张晓庆连续26小时的大夜班，急诊医生的生活几乎被工作填满。他们的故事，是无数急诊医生日常的真实写照——在高强度的工作环境中，既要应对复杂的临床问题，又要安抚焦急的家属，他们既是医者，又是心理疏导师。

急诊工作的多重挑战：临床、社会与内部协调

急诊科的挑战多元且复杂，从多学科综合救治，到社会问题的介入，再到院内协调的微妙平衡，每一项都考验着医生的综合素质。如何在有限的时间内做出最优决策，同时处理好医患关系，成为了每位急诊医生必须面对的课题。

急诊医生的职业困境：高离职率和招聘难题

急诊科医生的短缺已成为行业公开的秘密，高离职率背后的根源在于繁重的工作压力、相对较低的收入回报，以及缺乏明确的职业晋升路径。如何吸引并留住人才，成为亟待解决的难题。

历史与现状：急诊科的演变与发展

从1983年北京协和医院成立中国首个独立急诊科，到急诊医学逐步走向专业化、系统化，四十年间，中国急诊科经历了从无到有，从小到大的发展历程。但与此同时，人才短缺的问题日益凸显，成为制约其发展的瓶颈。

解决方案：培养体系改革与工作环境优化

针对急诊科的现状，专家建议从医学教育入手，构建急诊医学完整的学历教育体系真人百家家乐app，同时改善急诊医生的工作环境，提高待遇，建立健全的激励机制，从根本上解决人才短缺问题。

结论：急诊医生的坚守与社会支持

急诊医生的坚守，是对生命最崇高的敬意。社会对他们的理解与支持，是推动急诊医学发展的关键力量。通过政策的引导、教育的改革与社会的共同努力，为急诊医生营造更好的工作环境，不仅是对医生的尊重，更是对每一个生命价值的肯定。

在这条没有硝烟的战场上，急诊医生们用汗水和智慧，书写着属于他们的英雄篇章。面对挑战，他们依然选择坚守，因为他们相信，每一次全力以赴，都能为生命带来希望的曙光。

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肿瘤免疫检查点治疗“拦路虎”之肿瘤微环境篇

导读：过去的数十年中，肿瘤免疫治疗相关研究取得了重大突破，这进一步加深了我们对调节免疫系统抗癌应答机制和通路的理解。然而，纵使如此，肿瘤免疫治疗领域却仍然存在障碍和挑战，如治疗效果和患者反应的不可预估性，肿瘤免疫治疗抵抗性，成本过高以及有效生物标志物缺乏等。毋庸置疑，肿瘤免疫治疗在未来发展过程中必须克服这些挑战。

肿瘤免疫治疗，尤其是免疫检查点抑制剂（ICB）的出现为肿瘤治疗装备了新颖而强大的“武器”。ICB在多种肿瘤治疗中发挥了巨大的作用。然而，基于这种治疗方式的反应并不普遍，未来还需要确定最佳反应生物标志物，并克服治疗抵抗机制。目前，研究人员正在尝试区分“应答者”和“不应答者”，并迫切希望将“不应答者”转变为“应答者”。正在进行的研究表明，肿瘤细胞外因子和内因子均有助于治疗抵抗。

图为免疫耐受环境建立的主要因素与ICB的可行性组合，即阴阳效应。许多潜在的肿瘤，宿主和环境相关因素可能解释ICB治疗的异质性程度，这些因素可分为肿瘤微环境（TME），内分泌和代谢因素，环境因素以及其他影响，如年龄和不良宿主遗传因素。肿瘤免疫周期的每一步均需要协调众多因素（刺激因素和抑制因素），辅助控制该过程，降低免疫活性以及预防自身免疫。在肿瘤免疫周期中发挥作用的因素提供了大量潜在的治疗靶点，如疫苗主要促进肿瘤抗原呈递，抗CTLA-4主要促进启动和活化，抗PD-1/PD-L1抗体主要增强癌细胞杀伤作用。

TME引发的“障碍”

TME由血管，髓源性抑制细胞（MDSC），APC，淋巴细胞，嗜中性粒细胞，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和成纤维细胞，以及细胞外基质，可溶性因子（如细胞因子和生长因子）组成，它们可能有助于或阻碍抗肿瘤免疫应答。目前，人们普遍认为，癌细胞并非单独“工作”，而是与细胞外基质，基质细胞和免疫细胞紧密相互作用，促进慢性炎症，免疫抑制，并且有利于癌细胞适应和生长的促血管生成瘤内环境形成。免疫细胞在保护机体免受内部威胁因素（如恶性细胞）攻击中的重要性称为肿瘤免疫周期。该周期包括肿瘤发生产生的新抗原释放，APC捕获新抗原并呈递，次级淋巴器官提呈抗原给T细胞，效应T淋巴细胞（CTL）激活，然后迁移并浸润肿瘤，识别并杀死癌细胞。T细胞免疫监视所需的上述一个或多个步骤通常在肿瘤生成中受损，导致肿瘤逃逸发生。因此，由于ICB的疗效是由T细胞驱动的，有效的免疫逃逸最终可能导致ICB治疗失败。肿瘤免疫周期的任一时刻，抑制因素均可能导致免疫耐受。有限的抗原摄取和呈递可能引发次优免疫应答。免疫编辑可能使对肿瘤抗原作出反应的T细胞显著减少。有效共刺激信号缺乏可能导致肿瘤特异性淋巴细胞完全活化和增殖能力受限。因此，即使产生了强大的免疫应答，也可能不足以维持至肿瘤消退。活化的T细胞不仅需要有效迁移并聚集至肿瘤部位，还需要抵抗TME中的耗竭和免疫抑制。肿瘤细胞利用的多种机制，如改变抗原呈递机制，分泌可诱导淋巴细胞凋亡的免疫抑制因子或激活负调控通路，可能会诱导耐受并限制有效免疫应答。直接或间接增强免疫耐受的肿瘤细胞具有选择性生存优势真人百家家乐app，从而能够自然生长。

由于PD-1配体表达水平的异质性以及其作为阻断PD-1通路的生物标记物的潜在相关性，因此了解诱导TME中肿瘤细胞和造血细胞表面PD-1配体表达的信号非常重要。目前已知的两种肿瘤细胞PD-L1调节机制为固有免疫抵抗和适应性免疫抵抗。两种机制不相互排斥，可能共存于同一个TME中。固有免疫抵抗指遗传改变或某些信号传导通路激活引起肿瘤细胞PD-L1组成性表达。某些肿瘤（如成胶质细胞）中PD-L1表达是由肿瘤细胞中组成性致癌信号传导通路驱动的。PTEN缺失或沉默时表面的表达增强，该过程涉及PI3K通路。相似地，在某些淋巴瘤和肺癌中，组成型ALK信号通路通过STAT3信号通路驱动PD-L1表达。临床和临床前研究表明，肿瘤细胞表面PD-L1上调替代机制反映了它们对内源性肿瘤特异性免疫应答的适应性，即适应性免疫抵抗。在适应性免疫抵抗中，肿瘤利用PD-1配体诱导的自然生理学来保护组织免受感染诱发的免疫介导的损伤，从而保护自身免受抗肿瘤免疫。PD-L1表达作为内源性抗肿瘤免疫的适应性应答而发生，因为多种肿瘤细胞表面诱导PD-L1表达以回应IFN的作用，主要是IFN-γ。这种诱导也发生于正常组织上皮细胞和基质细胞中，IFN-γ具有二分的免疫学性质。一方面，它可以诱导肿瘤细胞凋亡，血管损伤和MHC表达上调；另一方面，它还可以促进免疫抑制分子表达，如吲哚亚胺-2,3-脱氧酶（IDO），通过和犬尿氨酸之间的转换抑制局部免疫力，并且有助于外周耐受，与上调的PD-L1协同作用直接抑制效应T细胞的功能。因此，了解促进有效应答和抵抗的机制对于优化ICB治疗至关重要。以此为背景，最新研究发现，新型CMTM6/4跨膜蛋白可以维持抗肿瘤免疫。

TME中对ICB抵抗的成分包含肿瘤细胞之外的组分，如Treg，MDSC，γδT细胞，TAM和其他抑制性免疫检查点，它们都有助于抑制抗肿瘤免疫应答。缺乏功能性Treg细胞群的人会发生致死性自身免疫性疾病。尽管Treg细胞可限制自身免疫力，维持免疫稳态，并预防过度组织损伤，但是它们可通过抑制抗肿瘤免疫力危害肿瘤。事实上，对于许多肿瘤而言，如黑色素瘤，卵巢癌和">结直肠癌，大量Treg和Treg/效应T细胞为不良预后因子。Treg可通过分泌某些抑制性细胞因子（如IL-10，IL-35和TGF-β）或直接接触细胞抑制效应T细胞应答。应用小鼠模型进行的多项研究表明，TME内Treg细胞消耗可增强或恢复抗肿瘤免疫力。靶向共抑制受体通路（如CTLA-4和PD-1/PD-L1）的治疗性单抗可以限制T细胞耗竭，增强CD8+T细胞抗肿瘤活性，增加肿瘤中效应T细胞/Treg比率。在小鼠模型中，CTLA-4单抗治疗反应与效应T细胞/Treg比率增加相关；效应T细胞/Treg比率的变化是效应T细胞增加和Treg细胞消耗共同作用的结果，这说明经免疫治疗未能增加效应T细胞或消耗Treg细胞以增加效应T细胞/Treg细胞比率的肿瘤可能对治疗抵抗。然而，肿瘤浸润性Treg细胞可能与其他免疫细胞共存，这反映了潜在的免疫原性“热”TME。一项CTLA-4单抗治疗研究表明，肿瘤中Foxp3+Treg细胞高基线表达与更好的临床结果相关。T细胞耗竭是影响CAR-T细胞疗法等当前肿瘤治疗方案功效的主要限制因素。然而，单用PD-1抑制剂患者所表现出的潜在抗肿瘤作用为逆转T细胞耗竭，改善下一代免疫治疗的临床结果提供了巨大潜力。双重阻断Treg细胞和PD-L1，或IL-10和PD-L1，或抑制TGF-β信号通路后，CD8+T细胞耗竭逆转，病毒载量得到有效控制。因此，Treg细胞及其衍生的抑制性细胞因子在介导T细胞耗竭中具有鲜明的作用。目前正在进行其他研究来确定肿瘤浸润性Treg细胞对接受免疫治疗剂治疗患者临床结果产生的影响。

MDSC是各种病理状态下免疫应答的主要调节因子。小鼠MDSC分类为CD11b+Gr-1+，进一步细分为单核细胞-CD11b+Ly6C+Ly6G−群和多形核-CD11b+Ly6G+群。人MDSC分为CD11b+CD33+HLA-DR−，可以与其他标记物（如CD15，CD14，CD115和CD124）共表达。正常小鼠中，MDSC占骨髓30%的细胞，占脾脏2-4%的细胞。MDSC通常分化为粒细胞，巨噬细胞或DC。然而，在肿瘤等病理条件下，MDSC被激活，迅速扩张，但仍处于未分化状态。此外，临床数据显示，MDSC与多种人类肿瘤生存率降低有关，如结直肠癌和。越来越多的证据表明，MDSC重度肿瘤浸润与不良预后和免疫治疗（如ICB治疗，ACT和DC疫苗）疗效降低有关。因此，根除或重编MDSC可能增强免疫治疗的临床反应。事实上，在多种小鼠肿瘤模型中，选择性灭活肿瘤相关髓样细胞PI3Kγ与ICB协同促进肿瘤消退并提高存活率，这表明抑制性髓样细胞在ICB抵抗中发挥关键作用，PI3Kγ抑制剂与ICB联用具有抗肿瘤治疗潜力。此外，MDSC也用于预测ICB反应。研究显示，在应用PD-1抑制剂治疗的126名转移性黑色素瘤患者中，外周血中预处理MDSC数量与治疗反应相关，高MDSC与总生存率降低相关。CTLA-4抑制剂治疗的59名黑色素瘤患者的外周血分析表明，相较于应答者，非应答者基线单核细胞MDSC，嗜中性粒细胞和单核细胞更丰富，MDSC诱引剂血清浓度增加。因此，具有免疫抑制性TME的患者免疫治疗反应不佳。另外，Fas/Fas配体介导的细胞死亡通路是许多细胞（如TIL）的典型凋亡信号通路。TIL细胞凋亡是免疫疗法抵抗的相关机制，可以通过干扰Fas / Fas-配体轴来阻断。

γδT细胞广泛分布于外周血和粘膜组织。γδT细胞也是具有不同结构和功能异质性的固有淋巴细胞保守群，具有修复宿主组织病原体清除和肿瘤监测的多种功能。γδT细胞对免疫监视至关重要。然而，越来越多的证据表明，某些γδT细胞亚群通过（i）诱导免疫抑制性TME和血管生成，（ii）干扰DC效应功能，（iii）利用PD-1/PD-L1通路抑制抗肿瘤适应性T细胞免疫推动肿瘤发展和进展。此外，CD39 +γδTreg细胞是人结直肠癌中主要的Treg细胞，它通过介导的通路作用，但独立于TGF-β或IL-10，具有比CD4+或CD8+Treg细胞更强的免疫抑制活性。CD39 +γδTreg细胞也分泌细胞因子（如IL17A和GM-CSF），可能吸引MDSC，从而建立免疫抑制网络。另外，γδT细胞在结肠直肠癌中具有间接调节作用，TME中的活化的γδT17细胞还分泌其他细胞因子（IL-8，TNF-α和GM-CSF），这可能有助于支持免疫抑制性MDSC。包括γδT细胞在内的许多免疫抑制亚群可表达抑制配体，如PD-L1。γδT细胞中PD-L1阻断可增强胰腺导管腺癌（PDA）中CD4+和CD8+T细胞浸润和免疫原性。γδT细胞不是APC，因此不可能将抗原呈递给T细胞，这表明γδT细胞上PD-L1的表达和其他潜在TME细胞抑制以反式发生。

TME通过直接接触和分泌可溶性因子来促进T细胞抑制。基质细胞可以限制TME中的T细胞的运输，促进Treg细胞发育并抑制T细胞增殖。巨噬细胞可分为促炎和抗炎细胞，也称为经典（M1）和替代（M2）巨噬细胞。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）是另一种亚群，可能影响免疫治疗反应，是肿瘤促血管生成，纤维基质沉积和转移形成的关键协调因素。因此，倾斜或消耗TAM可以影响肿瘤发生的多个关键步骤并消除不同免疫抗性模式。根据转录因子，表面分子，以及细胞因子谱和代谢差异，可以区分不同的TAM。临床研究表明高频率TAMs与人类癌症预后不良存在关联。既往研究结果表明，巨噬细胞可以通过肝癌中的PD-L1和卵巢癌中的B7-H4直接抑制T细胞反应。M2表型对于确定ICB疗效至关重要。新研究结果显示，靶向PD-1/PD-L1轴时TAM也很重要。及其同事证明，TAM可以捕获T细胞表面PD-1靶向抗体，从而大大限制了药物疗效的持续时间，而在另一篇论文中，和合作者揭示，TAMs在其表面也表达PD-1，这破坏了它们的吞噬活性。为克服巨噬细胞的潜在耐药机制，阻断小鼠模型CSF1R表明，TAM频率降低，随后IFN产物增加并抑制肿瘤进展。与胰腺癌患者单一药物研究结果类似，PD-1和CTLA-4抑制剂均不能显着减缓小鼠模型的肿瘤生长。然而，除了外，CSF1R阻断剂与抗PD-1或CTLA-4抗体结合导致肿瘤消退改善，这表明CSF1R阻断剂诱导TAM减少并使得ICB起反应。

参考文献：

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[2]C. Lee , MS.NCBI. , Part 3: and .2017 Aug; 42(8): 514–521.

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